22 января на интернет-портале Американской коллегии кардиологов состоялась видеоконференция с участием:
- Кристиана Раффа, руководителя кардиологического отделения Бригамской женской больницы в Гарварде;
- Элейн Хайлек, профессора Бостонского университета;
- Чарльза Поллака, специалиста по неотложной медицине из Университета Томаса Джефферсона, Филадельфия.
Доктора обсуждали проблему лечения кровотечений, связанных со снижением свертываемости крови. Прежде всего их интересовали вопросы применения новых пероральных антикоагулянтов (НОАК).
Эти средства в последние годы все шире используются в профилактике фибрилляций предсердий, или ФП, и инсультов. Врачи считают применение НОАК важным шагом вперед. Но каждый раз при назначении разжижающего препарата увеличивается риск кровотечения у пациентов. Поэтому необходимость данного обсуждения была вызвана высокой частотой встречаемости этой проблемы. Также предметом разговора стали антидоты, или специфические средства аннулирования негативных эффектов разных типов НОАК.
Элейн рассказала о своем взгляде на применение разных групп антикоагулянтов. О том, как часто возникают нежелательные побочные эффекты у больных с ФП, принимающих те или иные противосвертывающие препараты.
Содержание статьи
Кровотечения при фибрилляции: варфарин против НОАК
Элейн прежде всего вспомнила об определении жизненно опасного кровотечения от Международного сообщества специалистов по тромбозу и гемостазу (ISTH). Оно включает любое внутричерепное нарушение целостности сосудов, а также то, что приводит к снижению уровня гемоглобина больше, чем на 1-2 единицы. Врач из Бостона далее рассказала о собственных исследованиях в этой области.
Э. Хайлек: У пациентов в изученной популяции с ФП и венозной тромбоэмболией частота сильных кровотечений составляла 3% в год. Причиной 0,5%, или 5 из 1000 случаев, по моему мнению, был варфарин. Это грозное осложнение, но, к счастью, относительно редкое. При хорошем функционировании почек пациенты не должны попадать в такие неприятности.
Мы все использовали варфарин на предыдущих этапах своей медицинской карьеры. И мы знаем, что не всегда можно быстро снять эффект этого препарата. Период полураспада варфарина у людей пожилого возраста – около 60 часов. Поэтому даже в случае применения витамина К и концентратов протромбинового комплекса снять нежелательное действие сложно из-за медленного удаления вещества из тканей.
Одно из самых важных преимуществ прямых пероральных антикоагулянтов – короткий период полураспада, всего порядка 10 часов. По результатам клинических испытаний мы знаем, что это снизило процент опасных для жизни кровотечений на 50%. Это огромный плюс. Период полураспада НОАК играет в нашу пользу, особенно если почки работают хорошо.
Рафф: Элейн, говоря о новых препаратах, ты не упомянула об их специфических антидотах. Основные исследования по НОАК проводились до их появления. Мы с Элейн, как кардиологи, постоянно назначаем эти препараты своим больным.
А сейчас давайте послушаем вас, Чарли. Вы работаете в отделении неотложной помощи и постоянно сталкиваетесь с такими проблемами в режиме реального времени. Много ли вы видите кровотечений, связанных с ОАК? Насколько они тяжелые у пациентов, которые к вам поступают?
Поллак: Это серьезная проблема для нас, Кристиан. Мы живем в эпоху, когда применяется все больше антикоагулянтов нового поколения. Но, несмотря на это, все еще много пациентов принимают варфарин. У тех, кто попадает к нам, кровотечения чаще связаны с варфарином, чем с НОАК. И управлять состоянием больного, принимавшего новые антикоагулянты, для нас намного проще.
Один из плюсов НОАК в сравнении с варфарином – не нужно постоянно контролировать МНО. Также облегчает жизнь больных увеличение диетической свободы. У них появляется возможность без ограничений есть полезные продукты, такие, как капуста, свежая зелень.
У варфарина есть преимущество – легко можно измерить степень антикоагуляции. Для НОАК эти методики не применяются. Но в них и нет особой необходимости.
Элейн говорила о цифрах клинических испытаний и постмаркетинговых наблюдений – риск внутримозговых кровотечений (ВМК) на НОАК ниже на 50-60%, чем на варфарине. Мой личный опыт подтверждает эти данные. Насколько я помню, за 2 последних года мне попалось одно ВМК после приема новых антикоагулянтов, и не меньше 6-7 на варфарине. Я уверен, что намного чаще серьезные проблемы возникают из-за этого устаревшего препарата, чем из-за НОАК.
Как снизить риск кровотечений
Рафф: Элейн, ты уже много лет наблюдаешь за своими пациентами. Согласна ли ты с тем, что лучший способ борьбы с кровотечениями – это их предупреждение? Что ты можешь порекомендовать своим больным, которые вынуждены будут постоянно принимать средства для антикоагуляции? Как правило, это пожилые люди. Как им избежать кровотечений?
По результатам испытаний и реальных клинических событий мы видим, что многие пациенты подвергаются излишнему риску. Как это можно изменить? Поможет ли внимательное чтение инструкции к препарату?
Э. Хайлек: Конечно, строгое соблюдение рекомендованных доз очень важно. Но также большое значение имеет сочетание лекарств. Иногда врачи назначают аспирин пациентам, которые уже принимают противосвертывающие средства. Сейчас весь прогрессивный медицинский мир негативно относится к комбинациям ацетилсалициловой кислоты с другими препаратами, если только для этого нет абсолютной необходимости. В некоторых случаях врачи пытаются минимизировать двойную терапию антикоагулянтами с помощью антидотов, но я это не приветствую.
Когда я обучаю своих менее опытных коллег, то рекомендую им перед назначением терапии очень хорошо подумать: что может увеличить вероятность кровотечения именно у этого пациента. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов пожилым людям абсолютно противопоказано. Оно чревато кровотечениями в верхнем отделе ЖКТ.
У самых пожилых пациентов из-за приема антикоагулянтов повышается опасность падения. Многие врачи из-за этого не решаются назначать им эти препараты. Но я в своей практике так не поступаю, чтобы не получить в результате ишемию или инсульт. Предпочитаю направить к пациенту мою медсестру и убедиться в отсутствии ковриков, о которые можно споткнуться. А также в наличии у пожилого человека удобной обуви и ночного освещения, чтобы он мог без опаски вставать с постели в 3 часа ночи.
Как терапевт, я очень серьезно отношусь к кровотечениям. Считаю своим долгом назначать такие лекарства, которые не принесут неблагоприятных последствий моим пациентам. При этом большое значение придаю такому элементу ухода, как постоянный контроль артериального давления. При его недостаточной тщательности возрастает риск и ишемического, и геморрагического инсульта.
Вот таких мер по предотвращению кровотечений требует от нас здравый смысл, по моему мнению.
Поллак: То, что я сейчас скажу, многих людей раздражает. Но я считаю это очень важным. Речь идет о внимательном чтении инструкций к препарату. У всех НОАК есть четко определенные дозировки. Прежде всего они связаны с влиянием на почки.
Также нужно обратить внимание на взаимодействие антикоагулянтов с другими лекарствами. Негативный эффект такого сочетания для НОАК намного ниже, чем для варфарина, но он все же существует.
В инструкции для НОАК есть рекомендации по корректировке дозы в зависимости от наличия и степени почечной недостаточности.
Большая часть людей, длительно принимающих НОАК, имеют ФП и другие сопутствующие заболевания, а также пожилой возраст. Нужно учитывать то, что с годами почечная функция постепенно ухудшается. Поэтому врач должен периодически корректировать дозировки антикоагулянтов. При этом обращать внимание на все новые медикаментозные назначения и изменения в весе тела пациента.
Чтобы быть уверенным в правильности дозы антикоагулянта, нужно каждые полгода проверять клиренс креатинина у таких больных. Надо учитывать, что все острые заболевания могут вызвать существенные изменения в функционировании почек. При накоплении НОАК в организме может наступить чрезмерное разжижение крови.
Мы признаем, что антикоагулянты нового поколения намного безопаснее варфарина. Но с ними тоже нужно обращаться осторожно и тщательно следить за дозировкой.
Рафф: Я согласен, это действительно важно. Люди хотят определить какой-нибудь показатель, отражающий эффективность этих препаратов. Что-то, аналогичное МНО для варфарина. Но эквивалента международному нормализованному соотношению для НОАК нет. Таким пациентам я рекомендую измерить клиренс креатинина. Он вам покажет, нужно ли корректировать дозу.
Помощь при вызванных НОАК кровотечениях
Рафф: Мы принимаем все возможные меры против приема НПВП без крайней необходимости, а также регулярно определяем состояние почечной функции для своевременной корректировки дозы. Но антикоагулянты употребляет слишком много людей. Поэтому мы и в будущем неизбежно будем сталкиваться с кровотечениями. Большая часть из них, как я понял из рассказов Элейн и Чарльза, не опасна для жизни.
Когда пациент с таким острым нарушением попадает в отделение неотложной помощи, как вы, Чарли, справляетесь с этой проблемой? Есть ли у вас какие-то общие принципы и способы борьбы с опасными кровотечениями, вызванными НОАК? Насколько я знаю, для таких случаев есть особый алгоритм действий.
Поллак: Есть меры, которые мы принимаем для всех пациентов, а не только для тех, кто использовал антикоагулянты. Но прежде всего мы выясняем, пил ли больной разжижающие кровь препараты, и какие именно. Важно не допустить получения еще большей дозы НОАК или варфарина. Иногда для этого нужно обратиться к членам семьи. Они обычно приносят пакет лекарств для своей мамы или папы и дают их по времени. Потому что не хотят платить за препараты, которые дают в больнице. И врачу надо обязательно проверить, что родственники дают больному, нет ли там антикоагулянтов, ведь они приведут к усугублению проблемы.
Также мы сразу проверяем общее состояние пациента, наличие нормального дыхания и кровообращения, выявляем, остановилось кровотечение или продолжается. Главная задача – прекратить кровопотерю. Иногда для этого достаточно наложить давящую повязку, а в других случаях требуются хирургические методы.
Мы постоянно следим за давлением крови. Если оно падает, то принимаем реанимационные меры, а затем при необходимости делаем переливание.
Главное отличие в помощи пациенту, принимавшему антикоагулянты, – это попытки повернуть действие разжижающих препаратов вспять. Если мы определили, что причина проблемы в средствах нового поколения, то применяем реверсирующие агенты.
Специфические антагонисты для НОАК
Рафф: Спасибо, Чарли. Твоя информация полезна для нас. Элейн, опять у нас речь зашла об агентах аннулирования. Не могли бы вы нам вкратце рассказать о них?
Э. Хайлек: Для Дабигатрана, естественного ингибитора тромбина, есть специфический антагонист – моноклональное антитело Praxbind (Идаруцизумаб). Его изучением занималась программа RE-VERSE AD. Она охватывала пациентов с сильными кровотечениями, требующими срочной операции или другой серьезной процедуры.
Важно знать, как работают антагонисты. Идаруцизумаб действует быстро. Вводится в виде инъекций двукратно по 2,5 г, всего не больше 5 г. Его сродство к Дабигатрану в 300 раз больше, чем к тромбину. Применение антидота отлично работает при кровотечениях, вызванных Дабигатраном.
У Апиксабана и Ривароксабана, ингибиторов фактора Xa, есть свой собственный реверсирующий агент Andexxa (андексанет альфа). Мы еще ожидаем данные о результатах применения этого препарата для пациентов с травмами, которые нуждаются в срочных операциях. Есть несколько стандартных дозировок, они зависят от количества принятого Ривароксабана или Апиксабана, а также от времени последнего приема. Вводится Andexxa внутривенно с 2-часовыми перерывами, но не позже 8 часов от момента попадания в организм антагонистичных ему антикоагулянтов.
Над этими вопросами надо еще много работать. Надеюсь, врачи понимают, что препараты-антагонисты НОАК очень дорогие. Применять их нужно крайне осторожно и только в тех случаях, когда есть абсолютная необходимость обратить вспять действие антикоагулянта. Это реально хорошие лекарства, которые применяются не слишком часто.
Рафф: Спасибо, Элейн. Чарли, у вас есть большой опыт в остановке кровотечений. В вашей практике как часто вы применяете специфичные антагонисты? При каких видах кровотечений, кроме внутричерепных?
Поллак: Главный принцип, как и сказала Элейн, в том, что это хорошие лекарства для редкого применения. НОАК редко вызывают опасные кровотечения. Но если у пациента внутричерепное кровоизлияние и он принимает Дабигатран, то мне нужно использовать Идаруцизумаб. А если этот же больной пил Апиксабан или Ривароксабан, то требуется ввести андексанет альфа. Это очевидно.
Существует еще один антидот – цирапарантаг. Он действует на оба типа НОАК. Но этот препарат еще не прошел полный клинико-испытательный цикл. Нет достаточных подтверждений его эффективности.
Но нужно помнить, что антагонисты – не гемостатические агенты. Они не формируют тромбы, закрывающие отверстия, а только блокируют действие соответствующих антикоагулянтов. Это облегчает лечение, но не приводит к полному решению проблемы, если не принимать другие меры.
Есть кровотечения, которые можно контролировать с помощью корректировки давления. Если состояние быстро стабилизируется после переливания физраствора, то есть шанс обойтись без антагонистов. Но если стандартные меры для принимавшего антикоагулянты больного неэффективны, кровотечение не останавливается, нарушается гемодинамическая стабильность, то нужно принимать решение. Я считаю, что лучше попробовать антагонист Дабигатрана, чем отправлять пациента на срочную операцию.
То же я думаю и о применении андексанета альфа. Хоть Элейн и указала, что в исследовании ANNEXA-4 к нему обращались только при сильных кровоизлияниях.
Часто эти два реверсирующих агента дают одновременно. Но нужно учитывать, что у них разные свойства и дозировки. Идаруцизумаб влияет только на действие Дабигатрана, андексанет альфа – Ривароксабана или Апиксабана. Важно, чтобы врачи отделений интенсивной и неотложной терапии были бы знакомы с этими препаратами. Ведь, скорее всего, именно они будут применять такие лекарства, а не вы, Кристиан, или вы, Элейн.
Рафф: Совершенно с этим согласен. Летальность у пациентов, которые получают реверсирующие агенты, все еще остается высокой. Их нельзя считать чудодейственными лекарствами. Хоть исследования и показали, что антагонисты хорошо снимают действие антикоагулянтов, при этом не дают никаких протромботических или других нецелевых эффектов. Благодаря им последствия приема НОАК можно устранить намного быстрее, чем в случае использования варфарина.
Антикоагуляция: перезагрузка
Хайлек: Хочу уточнить, что мы должны делать после остановки кровотечения. У пожилых людей с фибрилляцией предсердий оно чаще всего бывает в ЖКТ. Важно поговорить с эндоскопистом и узнать, как скоро можно будет возобновить прием антикоагулянта.
Пациенты и их семьи воспринимают такие предложения с опаской. Но без применения НОАК риск инсульта или других опасных событий возрастает. Иногда мы не сильно настаиваем на возобновлении приема антикоагулянтов. Я думаю, врачи должны быть более настойчивыми в подобных вопросах.
Рафф: Я согласен, что после кровотечения бывает сложно уговорить больного опять начать принимать снижающие свертывание крови препараты.
Поллак: Я был одним из 12-ти членов Американской кардиологической коллегии по лечению кровотечений у пациентов, использующих пероральные антикоагулянты. У нас было единство во всех вопросах, кроме перезапуска приема противосвертывающих препаратов.
С одной стороны, существует опасность повторного внутричерепного или желудочно-кишечного кровотечения. С другой – риск тромботического события. Здесь бывает трудно принять решение и убедить в нем пациента. Рекомендации для таких случаев не очень четкие по сравнению с инструкцией по первичному приему антикоагулянтов.
Рафф: Еще не проведены исследования, которые могли бы дать однозначный ответ. Здесь нужно полагаться на мастерство врача, то есть на медицину как искусство, а не как точное знание.
Поллак: Да, общество еще нуждается в докторах. Роботы на многое неспособны.
Рафф: Я согласен. И хотел бы поблагодарить моих коллег, принявших участие в этом разговоре.
Я рад, что у нас появилась безопасная и эффективная альтернатива варфарину. Даже в редких случаях, когда прием НОАК приводит к опасным кровотечениям, у нас есть два специфических антагониста для снятия антикоагулянтного эффекта. Они будут нужны нам не часто, но всегда находятся в нашем клиническом арсенале.
Спасибо вам большое, Элейн и Чарли, надеюсь на скорую встречу и такое же приятное общение в будущем.
